Pazienti intolleranti a statine e a ezetimibe, quale strategia scegliere ?

 

Pazienti intolleranti a statine e a ezetimibe, quale strategia scegliere ?

Monascus purpureus for statin and ezetimibe intolerant heterozygous familial hypercholesterolaemia patients: A clinical study.”

A cura del Dott. Fabio Mazza

Parole Chiavi

Alcuni  pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare  sono intolleranti sia  alle statine che all’ezetimibe.

Il nutraceutico a base di Monascusu Purpureus (riso rosso fermentato ricco in monacoline K ) migliora il profilo lipidico di questi particolari pazienti rappresentando quindi una valida strategia per questi pazienti intolleranti ai farmaci ipolipemizzanti.

Abstract

L’ipercolesterolemia rappresenta uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare. Attualmente le statine vengono  considerate come il migliore approccio farmacologico per ridurre i livelli dei  lipidi plasmatici. Purtroppo in un determinato numero di pazienti si possono verificare fenomeni di intolleranza come mialgia con o senza aumenti del CPK, in rari casi rabdomiolisi . l’Ezetimibe, è il farmaco alternativo alla statina che viene spesso usato sia in monoterapia o in associazione a coloro che risultano essere intolleranti alle statine. A volte però le stesse persone che hanno manifestato  intolleranza alle statine non tollerano anche l’ ezetimibe.   Per garantire un adeguato controllo dei valori  del colesterolo, è stato valutato l’efficacia e sicurezza delle monacocoline K un prodotto naturale del  Monascus purpureus (MP) .

Methods

È stato preso in considerazione uno studio *  di 55 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, funzione renale conservata , associati a moderato rischio cardiovascolare, senza terapia farmacologica ipolipemizzante poichè interrotta per  intollerenza sia verso le  statine  che all’ezetimibe. Ai pazienti  è stato proposto il MP al dosaggio di  300 mg al giorno  (monacolina K 10 mg). Lo studio è durato 12 mesi.   Sono stati monitorati i valori lipidici, funzione renale , epatica , enzimi muscolari

Results and Conclusions

Il MP rappresenta una valida alternativa non farmacologica per i  pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, associati a un moderato rischio cardiovascolare con  documentata intolleranza a statine e ezetimibe.

 

*  Monascus purpureus for statin and ezetimibe intolerant heterozygous familial hypercholesterolaemia patients: A clinical  study Atherosclerosis Supplements 30 (2017) 86e91

 

Introduzione

É noto che l’ipercolesterolemia rappresenta il principale fattore di rischio cardiovascolare. Una specifica dieta associata a un trattamento farmacologico rappresentano la migliore strategia per ridurre il rischio e prevenire le malattie cardiovascolari .I principali farmaci utilizzati nel ridurre il colesterolo LDL, le statine, possono essere associate a effetti collaterali tali da richiedere l’interruzione del trattamento ipolipemizzante  (1).

Il meccanismo d’azione delle statine è dovuto dalla inibizione dell’attività epatica dell’enzima responsabile della produzione del colesterolo: the 3-hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase. (2) Grazie alla presenza di diverse classi di statine (Atorvastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina  ), esiste la possibilità di utilizzare il più basso dosaggio di una determinata classe di statina per avere la massima risposta e il minor effetto collaterale   (3)

Tuttavia si stima che dal  5% al 10% dei casi le statine sono responsabili di effetti collaterali. I principali sintomi sono rappresentati da dolori muscolari, crampi con o senza aumenti del CPK. Tale sintomatologia è responsabile della interruzione del trattamento ipolipemizzante e di conseguenza dello scarso controllo dei valori lipidici. (4).

Numerosi sono le cause responsabili di tale sintomatologia causata dalle statine, diversi studi hanno dimostrato un ruolo chiave causato dall’alterazione del metabolismo del calcio intracellulare muscolare, altri studi hanno invece evidenziato che il dolore muscolare è associato da una disfunzione  mitocondriale  del  coenzima Q10. (5)

Sono stati individuate infine che alcuni pazienti possono avere una  predisposizione genetica responsabile di una maggiore intolleranza nei confronti delle statine. (6)

L’Ezetimibe è un altro farmaco ipolipemizzante che presenta un meccanismo d’azione differente dalle statine. L’Ezetimibe inibisce l’assorbimento del colesterolo a livello intestinale mediante un blocco selettivo di specifici trasportatori. (Niemann-Pick C1-like protein 1: NPC1L1). Questo meccanismo è responsabile della riduzione ematica di colesterolo di origine  alimentare (7)

Spesso l’ezetimibe viene utilizzato sia in combinazione con la simvastatina perchè tale associazione  risulta essere efficace della sola simvastatina stessa nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti ad alto rischio cardiovascolare e sopratutto se affetti anche da malattie renali. ( 8, 9)

Molti studi hanno confermato la sicurezza (assenza di dolori muscolari e rabdomomiolisi ) dell’ezetimibe come farmaco alternativo alle statine in pazienti che hanno avuto intolleranza farmacologica, sia se usato in mono terapia che in combinazione. Tuttavia sono documentati casi di rialzo di transaminasi epatiche senza significato clinico (10)

Il monascuspurpureus (MP) è un  fungo utilizzato in Cina per la produzione del vino rosso. È ampiamente dimostrato in letteratura che il MP ha una azione ipolipemizzante poiché è ricco in statine naturali chiamate e  monacoline K, capaci di ridurre l’attività epatica dell’ezima epatico HMG-CoA reductase,  responsabile della produzione del colesterolo. (11)

Più precisamente le  monacoline K  hanno una struttura simile alla lovastatina, per tale motivo viene ampiamente utilizzato in pazienti con moderata ipercolesterolemia (12)

Le Monacolin K, prodotte dal  MP contengono tracce di una  micotossina la  citrinina, nota per la sua nefrotossicità . Per questa ragione è stata valutata  la sicurezza, la tollerabilità ed efficacia anche in pazienti con dislipidemia secondaria a malattia renale cronica  (13)

Ci sono numerosi studi che hanno dimostrato la sua tollerabilità ed efficacia anche in pazienti intolleranti al statine .(  14, 15 )

Scopo dello studio

In questo studio abbiamo voluto studiare l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza del MP, in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare  eterozigote  (HeFH) con moderato rischio cardiovascolare e intolleranti ai farmaci ipolipemizznti (statine ed ezetimibe )

A tutti questi pazienti è stata somministrato il MP come nutraceutico

Nello studio che vi proponiamo, sono stati considerati 55 pazienti,  21 maschi  and 34 femmine, affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, con età media di  53 ± 16. Il 56% dei pazienti  ovvero 31 di questi  presentano un precoce ispessimento carotideo bilaterale documentato ecograficamente. (<1.5 mm).

Tutti  i pazienti hanno manifestato intolleranza al trattamento con statine (dolori muscolari, crampi con o senza aumenti del CK ).  Per garantire un adeguato controllo dei valori del Colesterolo LDL, dopo sospensione della statina, è stato proposto l’uso dell’ezetimibe come farmaco alternativo.  Gli stessi pazienti hanno nuovamente interrotto all’assunzione del farmaco per la ricomparsa di effetti collaterali simili al precedente trattamento.  Per questo motivo risultano essere più vulnerabili a un concreto rischio di malattie cardiovascolari (Tabella 1)

Il colesterolo LDL è stato calcolato utilizzando la formula di Friedewald ,mentre il filtrate glomerulare è stato calcolato utilizzando la sequente equazione CKD-EPI. (16, 17)

Analisi statistica

Tutti I risultati sono espresso come  media ± deviazione standard. Con probabilità significativa p <0.05.

Studio del disegno

Lo studio è durato 12 mesi

Durante lo studio a tutti I pazienti è stata suggerita una dieta a basso contenuto di colesterolo come previsto dale linee guida ATPIII  (30% calorie totali, 19% di proteine e 52% di carboidrati ). Ai pazienti è stato somministrato il MP al dosaggio di 300 mg  (monacocolina K 10 mg ) al giorno in mono somministrazione. (18)

Risultati

Soggetti di sesso maschile: Dopo 12 mesi di trattamento con MP sono stati ottenuti I seguenti risultati: of TC (-24%), LDL-C (-31%), TG (-24%), andnonHDL-C (-30%). (Tabella 2)

Soggetti di sesso femminile: Al termine dello studio  (12 mesi , Tabella 3), sono stati registrati I seguenti risultati TC (-27%), LDL-C (-38), TG (-25%), and nonHDL-C (- 36%).

Enzimi di sicurezza e funzione renale.

Nessun paziente di questo studio ha interrotto la terapia con il MP a causa di comparsa di effetti collaterali quali dolori muscolari, rialzi di enzimi epatici o muscolari o peggioramento della funzione renale.  (Tabella 3 )

Discussione

È documentato che i pazienti che manifestano intolleranza alle statine, possono avere gli stessi sintomi (mialgia, alterazione degli enzimi epatici e muscolare) anche e se trattati con l’ezetimibe. Il meccanismo del dolore muscolare secondario all’assunzione dell’ezetimibe non è ancora noto. (19)

Alcuni autori sostengono che il dolore muscolare possa essere causato  da una possibile inibizione della glucuronidatione indotta dall’ezetimibe. (20)

Venero e i suoi collaboratori , hanno studiato , pazienti  che hanno  sospeso il trattamento con statine e ezetimibe per la comparsa  di dolori muscolari   (68%), senza però aumenti di CPK . Dopo 2 mesi di trattamento con il MP il  56% dei pazienti hanno raggiunto il target terapeutico (ridurre il colesterolo LDL ) senza effetti collaterali (14)

É stato proposto che in tutti i pazienti che hanno mostrato  incrementi del CPK durante il trattamento con statine, possono essere trattati con la Monacolina K come alternativa alla statina, purché venga monitorato il CPK. (21)

Per questo motive il riso rosso fermentato è sempre più utilizzato come valido sostituto in pazienti con intolleranza ai farmaci. (22)

Halbert ha dimostrato che la somministrazione di 2.4 mg per 2 volte al  giorno di  MP in pazienti con ipercolesterolemia e intolleranti ad altre classi di statine,  mostra una efficacia simile ai 20 mg di  pravastatina . (23) Un interessante studio randomizzato , doppio cieco ha valutato la tollerabilità del riso rosso fermentato al dosaggio di 1800 mg al giorno, titolato a  6 mg di monacolina K, per 24 settimane  in 62 pazienti con ipercolesterolemia e intolleranti a statine. (14)

Bekeret ha dimostrato che la monacolina K, estratto dal  MP, può essere in alcuni casi responsabili di aumenti del CPK , per questo è sempre raccomandabile monitorare l’enzima muscolare (  15 )

In questo studio  nostro studio è stato dimostrato  l’efficacia, la tollerabilità, la sicurezza nel nutraceutico in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, con moderato rischio cardiovascolare e intollerante a statine e ezetimibe.   Il nutraceutico esaminato rappresenta una valida alternativa non farmacologica per il controllo della colesterolemia

Ovviamente i pazienti con storia di intolleranza a statine e ezetimibe beneficerebbero dei nuovi farmaci ipolipemizzanti: PCSK9 inhibitors (24)

PCSK9 inhibitors sono anticormi monoclonali  (evolocumab, alirocumab) che inibiscono selettivamente la  proteina  PCSK9 che controlla i livelli di colesterolo  LDL nel plasma (25)

Nello studio  ODYSSEY ALTERNATIVE (2014), è stato valutato l’efficacia e sicurezza  del  alirocumab, (anticorpo monoclonale) in pazienti con intolleranza alle statine. L’Alirocumab  risulta essere più efficace nel ridurre il colesterolo LDL rispetto all’ezetimibe e alla atorvastatina senza effetti collaterali  .(26)

Attualmente in Italia questa  terapia monoclonale è ancora molto costosa per questo è riservata solo per pochi pazienti, per tutti gli altri l’uso del nutraceutico rappresenta una valido  strumento terapeutico  non farmacologico per controllare in maniera costante ed efficace i valori del colesterolo LDL. (27)

Bibliografia

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