Fabio Mazza
Introduzione
Roxadustat (FG-4592), nuovo inibitore reversibile della prolil-idrossilasi(HIF-PHI) del fattore inducibile da ipossia (HIF), regola l’espressione dei geni coinvolti nell’eritropoiesi, stimolando la produzione di eritrociti con aumento dei livelli di eritropoietina plasmatica endogena, transferrina e riduzione dell’epcidina.
In assenza di ipossia, PHD e VHL sono responsabili della degradazione di HIF-ɑ, l’inibizione della PHD1, PHD2, PHD3 da parte del Roxadustat determina aumenti della concentrazione di HIF-ɑ(1ɑ,2ɑ,3ɑ) intracellulare, all’interno del nucleo, il complesso HIF-ɑ/HIF-β modula la trascrizione di numerosi geni. L’inibizione della PHD2 stimola la sintesi endogena di EPO da parte del rene e fegato, aumenta la disponibilità di ferro da parte del duodeno, milza, midollo, riduce la sintesi di epcidina, riduce la fibrosi polmonare inibendo l’espressione di TGFβ/p-Smad3 (collagene I), la fibrosi renale mediante la soppressione di fibronectina, collagene IV e vimentina e stimolazione della rigenerazione delle strutture tubulari.
Gli effetti del Roxadustat sul metabolismo dei lipidi sono dovuti dal blocco di HMG-CoA reduttasi e relativa riduzione del C-LDL. L’Aumento di concentrazione di HIF 2ɑ, riduce l’attività dell’inflammasomariducendo la sintesi delle citochine pro-infiammatorie. Recenti studi hanno dimostrato sia in vivo che in vitro che l’attività di HIF 1ɑ è correlata da una riduzione della sintesi di radicali liberi riducendo lo stress ossidativo cellulare e contemporaneamente promuove l’angiogenesi (inibizione PHD2) stabilizzando la vascolarizzazione tumorale rendendola più sensibile alla chemioterapia.
Materiali e Metodi
Obiettivo: acquisire esperienza con Roxadustat selezionando 3 pazienti affetti da anemia secondaria a MRC in conservativa, FGR 39.5±13.6 (ml/min/1.73m²± ds), età 82±17, (anni±ds) 1 maschio e 2 femmine, con le seguenti comorbidità: diabete II, ipertensione arteriosa, dislipidemia.
La durata dello studio è 8 mesi con controlli ogni 30 giorni. Valore medio basale: Hb9.8±42(gr/dL± ds), Ferro 58 ±55 (ᵤg/dL ± ds), CLDL 140 ± 87 (mg/dl ± dl)
Risultati
Dopo 8 (T8) mesi variazione (Δ%) di Hb 12.2 ± 38è stata del+24%, Ferro 90 ± 48, +55%, CLDL 110 ± 94,-21%.
Discussione e conclusione
Efficacia e sicurezza nella gestione dell’anemia con Roxadustat, è risultato essere non inferiore vs terapia standard con ESA, in 323pazienti con terapia conservativa (DOLOMITES) e in 415 pazienti in emodialisi (PYRENESS).Entrambi gli studi confermano riduzione di LDLC come endpoints secondario. Dei nostri 3 pazienti nessuno ha lamentato comparsa di eventi avversi, mantenuti livelli di ferro senza supplementazione per os, riduzione CLDL senza variare terapia con statina. Riteniamo la molecola interessante, utile approfondire gli effetti pleiotropici sopradescritti.
Bibliografia
- Roxadustat: Not just for anemia. Xiaoyu Zhu et all. Frontiers in Pharmacology. 29 August 2022
- Roxadustat for the treatment of anaemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a Phase 3, randomized, open-label, active-controlled study (DOLOMITES). Jonathan Barratt et all. Nephrol Dial Transplant (2021) 36: 1616–1628
- Roxadustat for the Maintenance Treatment of Anemia in Patients with End-Stage Kidney Disease on Stable Dialysis: A European Phase 3, Randomized, Open-Label, Active-Controlled Study (PYRENEES). BotondCsiky. Adv Ther (2021) 38:5361–5380
Discusso in occasione del 60 ° Convegno ALaMMU – Spoleto 9-10 Giugno 2023